Die Stiftschule am Dom zu Merseburg wurde nicht im Jahre 1543 gegründet, sondern am 1.Juli 1575 von Kurfürst August von Sachsen. !543 jedoch wurde diese das erste Mal geschichtlich erwähnt. Zu dieser Zeit herrschte ein Streit zwischen dem Domstiftkapitel und dem Kollegium der Inspektoren (bestand aus Bürgermeister und Vertretern der Stiftstände). Das Kollegium der Inspektoren setzte sich durch und bestimmte fortan das Lehrprogramm, Lehrziel und Schulgesetze. Die Anzahl der Lehrer stieg innerhalb weniger Jahre von vier im Jahre 1583 bis auf sieben im Jahre 1668. Genug von den Lehrern, nun zu den Schülern. Es gab zuerst zwei Klassen, welche später anwuchsen auf sechs Klassen. Die Lehrzeit betrug sechs Jahre. Das Ziel war es die Hochschulreife zu erreichen. Innerhalb des dreißigjährigen Krieges wurde die Schule 1630 wegen der Pestseuchen für ein viertel Jahr geschlossen. 1666 erhielt die Schule unter Christian dem Älteren eine neue fürstliche Oberbehörde. Diese erließ am 4.5. 1668 ein neues Schulgesetz. Durch den Tod von Herzog Heinrich im Jahre 1738 erlosch das Haus Sachsen-Merseburg und das Stift ging wieder in den Besitz der Kursachsen. Dies bedeutete, dass die Schule wieder zu einer Schule unter vielen wurde und hatte zu Folge, dass manche Fächer (Rechnen, Schreiben) vernachlässigt wurden.
Diese Schule wurde ab da erstmals unter sowjetischer Schulreform geleitet. Das Domgymnasium hieß von nun an Ernst-von-Harnack-Oberschule (kurz: OS). Jetzt teilte man das Gymnasium erstmals in neu- und altsprachliche Zweige und naturwissenschaftliche Zweige auf. Das Haus am Domplatz beherbergte die Klassen 9-12. Bis jetzt gab es hier nur Jungen, im Zuge der Koedukation im Jahre 1950 wurden auch Mädchen zugelassen.
Diese Schule entstand aus einer Zusammenlegung der Ernst-von-Harnack-Oberschule und der Käthe-Kollwitz-Schule in den Jahren 1959 bis 1960. Es war eine hektische Angelegenheit, da viele Bauarbeiten noch durchgeführt werden mußten. Das entsprach dem Wunsch der politischen Führung im Kreis Merseburg. Es traten Veränderungen im Unterricht auf. Man teilte die ehemaligen Sprachklassen A, A/C und C in R-Klassen auf (erweiterter Russisch-Unterricht). Durch die Veränderung kam es auch zu einer Verkürzung des Unterrichts von 6 auf 4 Jahre. In der Ausbildung spielte die vormilitärische Erziehung eine besondere Rolle. Man trainierte in zentralen Ausbildungslagern der GST (Gesellschaft für Sport und Technik).
Nach der Wende 1989 veränderte sich die EOS. Die Klassen fuhren nach dem Mauerfall spontan nach Westberlin, nach dem die Freude über den Fall der Mauer erst nicht besonders groß war. Ab Februar 1990 hielt man Kontakte mit den Gymnasien in Bottrop und Paderborn. In diesem und den folgenden Jahren fand auch eine Besuchsfahrt zu den dortigen Schulen statt. Mit Beginn des Schuljahres 1990/91 hatte die EOS die erste demokratische legitimierte Schulleitung mit Dr. Böhm als Rektor. Er hatte als erster die Idee, das Domgymnasium neu zu gründen.
Wie im 16. Jahrhundert aus der alten bischöflichen Domschule und den verschiedenen Klosterschulen die neue „Stiftsschule am Dom zu Merseburg“ wurde, so werden 1991 die Traditionen verschiedener zum Abitur führender Schulen in der Stadt Merseburg vereinigt zum neuen Domgymnasium, das sich schon mit seinem Namen zur über tausendjährigen Tradition der Merseburger Domschule bekennt. Es wird am 27. September 1991 mit einem Festakt im Dom feierlich eröffnet. Die Wiedereröffnung des Domgymnasiums mit Hilfe der Vereinigten Domstifter zu Merseburg und Naumburg und des Kollegialstifts Zeitz ist das Ergebnis der gemeinsamen Initiative des Rektors Dr. Böhm, des Bürgermeisters Hübner und der evangelischen Domgemeinde zu Merseburg.